Die Entwicklung geeigneter technischer Instrumente sowohl für die Proben- als auch für die Datenanalyse hat in den letzten Jahren den Fortschritt auf dem Gebiet der Metabolomik vorangetrieben. CLI sprach mit Dr. Ali Tinazli (CEO der lifespin GmbH), um mehr darüber zu erfahren, wie sich dieser Prozess der "Digitalisierung der Gesundheit" entwickelt und was er für uns als Individuen bedeuten wird.
Die Entwicklung geeigneter technischer Instrumente sowohl für die Proben- als auch für die Datenanalyse hat in den letzten Jahren den Fortschritt auf dem Gebiet der Metabolomik vorangetrieben. CLI sprach mit Dr. Ali Tinazli (CEO der lifespin GmbH), um mehr darüber zu erfahren, wie sich dieser Prozess der "Digitalisierung der Gesundheit" entwickelt und was er für uns als Individuen bedeuten wird.
Die Entwicklung molekularbiologischer Techniken und Verbesserungen bei der DNA-Sequenzierung - von der Entdeckung der ersten krankheitsverursachenden Punktmutationen bis hin zur Sequenzierung des menschlichen Genoms und der Sequenzierung der nächsten Generation - hatte große Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Diagnose, Prognose und maßgeschneiderten Therapie von Krankheiten. Wir befinden uns jetzt im Zeitalter von 'Big Data' - was wird das für die Medizin bedeuten?
Die personalisierte Medizin ist wahrscheinlich der wichtigste Megatrend im Gesundheitswesen, der als Ergebnis der Genom- und IT/Computer-Revolution entstanden ist, die vor etwa 30 Jahren begann. Eine frühzeitige Diagnostik - idealerweise vor dem Ausbruch einer Krankheit - und personalisierte Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage der individuellen Patientencharakteristika (z.B. genetisches Profil, Phänotyp und Lebensstil) werden die Wirksamkeit der Behandlung und die Lebensqualität der Patienten voraussichtlich verbessern. Dies wird es den Ärzten ermöglichen, die Krankheit genau zu charakterisieren, die Patienten zu stratifizieren und die richtigen, auf die Krankheit und den Zustand des Patienten abgestimmten Behandlungen auszuwählen. Die Genomik hat bereits einen großen Beitrag zur Verbesserung des Pflegestandards in der heutigen Gesundheitsversorgung geleistet. Jetzt ist die Zeit reif für neue Instrumente, die die Genomik ergänzen und noch näher an den tatsächlichen physiologischen Zustand herankommen und tiefere Einblicke in die Gesundheit gewähren. In Lebewesen laufen zum Beispiel viele chemische Reaktionen ab, um Nahrung in Energie umzuwandeln. Die chemischen Produkte des Stoffwechsels, die für alles benötigt werden, von der Bewegung über das Denken bis hin zum Wachstum, werden Metaboliten genannt. Die Gesamtheit der in einer biologischen Probe gefundenen Metaboliten ist das Metabolom. Die Metabolomik steht in eindeutigem Zusammenhang mit der Funktionalität des Organismus, während die anderen 'Omics' wie Genomik, Transkriptomik und Proteomik ihren Möglichkeiten am nächsten kommen. Die klinische Metabolomik für die personalisierte Medizin ist wahrscheinlich das vielversprechendste Anwendungsgebiet. Krankheiten wirken sich deutlich auf den Stoffwechsel aus und verursachen spezifische Veränderungen in den Stoffwechselbeziehungen, d.h. in der Präsenz und Menge der Metaboliten.
Unsere firmeneigene Technologieplattform erfasst digital individuelle Metabolome, d.h. die Konzentrationen von Hunderten von Metaboliten, mit einer einzigen kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (NMR) Messung (Abb. 1). Mit unserer firmeneigenen Methode haben wir die Stoffwechselgrundlagen für die menschliche Gesundheit mit digitalen Stoffwechselprofilen von derzeit mehr als 130 000 Personen ermittelt, die eine Analyse von mehr als 1 Milliarde Datenpunkten zu metabolischen Beziehungen ermöglichen. Wir erhöhen die Anzahl der individuellen Profile kontinuierlich, wodurch sich die Datenbank stetig verbessert. Die Ausgangslage für die menschliche Gesundheit zeigt deutliche Unterschiede zwischen den Geschlechtern und Altersgruppen. Das bedeutet, dass zwei Personen unterschiedlichen Alters und Geschlechts völlig gesund sein können und beispielsweise altersspezifische Merkmale aufweisen, was beweist, dass sich unsere Metabolome im Laufe der Zeit verändern, wenn wir altern (Abb. 2). Unterschiede im Metabolom können nützliche Erkenntnisse über Unterschiede in der Wirksamkeit von Medikamenten bei verschiedenen Patientengruppen liefern.
Wir können diese Unterschiede im Metabolom erkennen, weil wir in der Lage sind, quantitative Stoffwechselinformationen mit einer viel höheren Auflösung als dem derzeitigen Stand der Technik zu erfassen. Vergleichen Sie einfach die Bildqualität zwischen analogem Fernsehen und digitalem 4K-Fernsehen; unser Algorithmus bietet eine ähnliche Verbesserung für Standard-NMR-Messdaten. Darüber hinaus suchen unsere hochentwickelten Data-Science-Algorithmen ständig nach krankheitsspezifischen Signaturen in den meta- bolischen Daten. Unsere Datenbank wird ständig erweitert und umfasst Patientenproben aus verschiedenen Krankheitsbereichen. Wir können deutliche Veränderungen im Metabolom erkennen, die durch Krankheiten verursacht werden. Digitale Stoffwechselprofile werden die Früherkennung von Gesundheitszuständen, die Einstufung von Krankheiten, die Überwachung des Behandlungserfolgs und die Auswahl personalisierter Medizin ermöglichen. Wir haben eine starke Pipeline von Diagnosekandidaten für Krebs, neurologische und entzündliche Erkrankungen aufgebaut. Globale Skalierbarkeit wird für den weltweiten Zugang zu neuen Gesundheitstechnologielösungen von größter Bedeutung sein. Daher wird unser proprietäres klinisches Metabolomics-Tool geeigneten Partnern aus der Labor-, Krankenhaus- und Pharmaindustrie als hoch skalierbare Software-as-a-Service (SaaS) Lösung zur Verfügung stehen.
Wie werden diese Fortschritte dem Einzelnen zugute kommen?
Unsere firmeneigenen Lösungen können sowohl für Patienten als auch für gesunde Menschen von Nutzen sein. Wir werten Stoffwechselprofile aus, die dynamische Netzwerke sind, um die menschliche Gesundheit zu verstehen. Unsere Plattform wird eine frühzeitige Krankheitsdiagnose sowie die Überwachung von Krankheitsschüben und das Staging von Krankheiten ermöglichen. Erkenntnisse zur Verbesserung der Behandlung durch Überwachung des Ansprechens auf Medikamente und der Nebenwirkungen werden die individuelle Dosierung von Medikamenten verbessern. Gesunde Menschen werden in die Lage versetzt, ihren Gesundheitszustand zu beurteilen und Erkenntnisse über ihre Gesundheit zu gewinnen, um ihren Lebensstil und ihr Wohlbefinden zu verbessern.
Abbildung 1. Automatisiertes Kernspinresonanzspektroskopie-Setup für die Hochdurchsatz-Digitalisierung von menschlichen Metabolomen (Quelle: lifespin GmbH)
In einem realen Szenario würde die Patientenprobe (z.B. Plasma/Serum oder Urin) direkt - ohne jegliche Probenvorbereitung - mittels NMR analysiert werden. Innerhalb weniger Minuten wird das Metabolom des Patienten digitalisiert und mit dem lifespin™Profiler verarbeitet, um den allgemeinen Gesundheitszustand der Person zu beurteilen. Pathologische Metaboliten-Signaturen lösen die Diagnosefunktionalität (IVD-as-Software) des Profilers aus. Wir entwickeln derzeit einen Prototyp, der in einem ersten Schritt ein allgemeines Krebs-Screening und in einem zweiten Schritt die Diagnose der organspezifischen Krebsart (z.B. Brust, Rektum, Bauchspeicheldrüse) ermöglicht. In Zukunft wird der lifespin™Profiler auch zur Bewertung des Tumorwachstums und des Ansprechens auf die Behandlung eingesetzt werden. Diese Funktionalität ist besonders wichtig für die Bestimmung von Tumorphänotypen. Ein weiteres Beispiel aus der Praxis wäre die Längsschnittüberwachung von Personen mit hohem Risiko für Stoffwechselerkrankungen. Eine regelmäßige Überwachung von z.B. Entzündungssignaturen würde eine Verschlechterung der Bedingungen verhindern und helfen, die richtigen Gegenmaßnahmen (z.B. Ernährungsumstellung) zu bestimmen. Letztendlich könnte unser Tool auch dazu verwendet werden, Einzelpersonen Ratschläge zu erteilen, z. B. im Zusammenhang mit gesundem Altern, indem es Informationen über den Stoffwechsel im Längsschnitt liefert, was der direkteste Weg ist, etwas über das tatsächliche Wohlbefinden und den Gesundheitszustand zu erfahren.
Welche Arten von Krankheiten oder Zuständen werden von diesem Ansatz profitieren (oder profitieren bereits)?
Unsere Plattformtechnologie kann technisch alle Krankheiten angehen, die mit dem Stoffwechsel verbunden sind. Derzeit laufen Kooperationen und klinische Studien in den Bereichen Onkologie (einschließlich der Diagnose von Brust-, Rektum- und Bauchspeicheldrüsenkrebs und der Erstellung von Tumorprofilen), neurologische Erkrankungen [wie Multiple Sklerose (MS) und Parkinson] und Entzündungskrankheiten (wie Arthritis). Wir sind dabei, krankheitsspezifische Stoffwechselsignaturen zu identifizieren, die für die Frühdiagnostik genutzt werden können. Wir haben zum Beispiel vielversprechende metabolische Fingerabdrücke identifiziert, die für verschiedene Krebsarten spezifisch sind. Ein allgemeines Krebs-Screening-Tool und ein organspezifischer Multiplex-Krebsdiagnosetest, der als SaaS-Produkt zugänglich ist, sind ein sehr konkretes Beispiel für unser sich entwickelndes Produktportfolio. Ein weiterer fortschrittlicher Fall ist unsere Früherkennung des Beginns von MS. MS ist eine Krankheit, die sehr schwer zu diagnostizieren ist, da es in der herkömmlichen In-vitro-Diagnostik (IVD) keine spezifischen Biomarker gibt. Die derzeitige Standardbehandlung für die Diagnose von MS ist eine langwierige und kostspielige Reihe von verschiedenen Tests. In Ermangelung herkömmlicher IVD-Lösungen entwickeln wir unseren eigenen Algorithmus für die Diagnose von MS auf der Grundlage einzigartiger Metaboliten-Signaturen und rechnen in den nächsten 12-18 Monaten mit einer frühen Einführung bei ausgewählten Laborpartnern. Wir haben eine differenzierte Zulassungsstrategie für unsere kommerzielle Roadmap und streben in den nächsten Jahren die Zulassung in Europa, den USA und ausgewählten asiatischen Ländern an.
Abbildung 2. Veranschaulichung der metabolischen Veränderungen während des Lebensverlaufs in einem multidimensionalen Metabolom-Raum In dieser Studie wurden metabolische Informationen von mehr als 40.000 gesunden Personen, d.h. Metaboliten, Konzentrationen, Korrelationen, mittels NMR gemessen und mit dem lifespin™Profiler verarbeitet. (Quelle: lifespin GmbH)
Wie wird diese Art von Arbeit ausgeführt?
Unsere firmeneigene Plattformlösung basiert auf einem traditionellen Front-End für die Probenentnahme und einem hochentwickelten, datenwissenschaftlich unterstützten Back-End mit digitaler Ergebnisausgabe. Wir können Patientenproben wie Blut (Serum oder Plasma), Urin, Speichel oder Liquor (CSF) ohne Probenvorbereitung verwenden und in ein NMR-Reagenzglas geben.
Metaboliten werden mit NMR-Spektroskopie gemessen. Die NMR-Empfindlichkeit ist im Vergleich zur Massenspektrometrie (nanomolar) geringer (mikromolar). Sie ist jedoch quantitativ, hat eine höhere Reproduzierbarkeit bei sehr kurzer Probenvorbereitungszeit und zerstört die Probe nicht. Die NMR ermöglicht eine schnelle Messung, bei der alle Metaboliten in einer nachweisbaren Konzentration in einer einzigen Messung erfasst werden können. Die Massenspektrometrie erfordert verschiedene Ionisierungsmethoden, um die Anzahl der nachgewiesenen Metaboliten zu maximieren.
Bei lifespin haben wir einen proprietären lifespin™Profiler entwickelt, der den Nachweis von mehr als 1000 verschiedenen Metaboliten ermöglicht. Unser lifespin™Profiler ermöglicht die Verarbeitung von NMR-Metadaten auf eine einzigartige Weise, um einen großen dynamischen Konzentrationsbereich zu erfassen. Ein wichtiger Aspekt unseres lifespin™Profiler-Algorithmus ist, dass er den intrinsischen, individuellen Messfehler für jeden einzelnen Metaboliten eliminiert. Dies ermöglicht lifespin eine quantitative Vergleichbarkeit von Metaboliten in verschiedenen Stoffwechselzuständen und damit eine sehr präzise Erfassung des Stoffwechsels einer Person. Wir haben Profiler für verschiedene Arten von biologischen Proben entwickelt, darunter Blut (Serum, Plasma), Urin, Speichel und Liquor (CSF). Diese spezifischen Profiler ermöglichen eine optimierte Quantifizierung von Metaboliten, die typischerweise in den entsprechenden Probentypen vorkommen. Die Massenspektrometrie kann diese quantitative, digitale Erfassung ("Schnappschuss") von Metabolomen nicht liefern.
Daher ist die NMR mit der Lifespin-Profiler-Technologie der einzige Ansatz (unseres Wissens), der eine umfassende Digitalisierung quantitativer Stoffwechselinformationen ermöglicht.
Diese Art von Arbeit erfordert das Zusammenspiel vieler Disziplinen - wie erreichen Sie das und mit wem arbeiten Sie zusammen?
Wir verfügen über ein erfahrenes Managementteam mit branchenführender Expertise, das Spitzenleistungen in Wissenschaft, Technologie, Wirtschaft und Betrieb von Fortune-100-Unternehmen vereint. Mehr als 70% unserer Mitarbeiter haben einen Doktortitel in Mathematik, Physik, Chemie, Biochemie oder Biologie und bilden zusammen mit unseren hervorragenden Labortechnikern ein starkes Kraftpaket. Unsere Leidenschaft für intelligentere Lösungen im Gesundheitswesen ist unser Antrieb. Wir haben auch einen hervorragenden Vorstand mit Mitgliedern wie dem Nobelpreisträger für Physiologie/Medizin Prof. James Rothman (Sterling Professor für Zellbiologie an der Yale University, New Haven, CT USA), Dr. Trevor Hawkins (früherer Direktor des Human Genome Project und seit 2020 globaler Leiter von HP 200A, Palo Alto, CA, USA), Prof. Wieland (Mitglied der Academia Europea, der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina und Ehrenmitglied der Charité in Berlin, Deutschland). Mit mehr als 20 aktiven klinischen F&E-Partnerschaften mit führenden Krankenhäusern und Universitäten in Europa, wie der Charité in Berlin (Deutschland), bleiben wir an der Spitze der klinischen Entwicklungen. Seit unserer Gründung im Jahr 2017 ist es uns gelungen, ein sehr starkes Team mit branchenführender Expertise und ein sehr starkes Partnernetzwerk aufzubauen.
Wir hatten auch das Privileg, als Gründungsmitglied in das neu gegründete Industrial Participant Program des Diagnostics Accelerator des Wyss Institute gewählt zu werden, das die Entwicklung und Kommerzialisierung neuer diagnostischer Technologien an der Harvard University (Cambridge, MA) vorantreiben soll.
Wie sehen Sie die Zukunft der metabolomischen Profilerstellung und der Krankheitsdiagnose oder -risiken?
Die digitale Transformation ist eine der größten Revolutionen in der Geschichte der Menschheit, vergleichbar mit der Erfindung des ersten Rades, Gutenbergs Druckerpresse oder dem Internet. Wir sind dabei, das menschliche Metabolom systematisch zu digitalisieren und einen Gesundheitsatlas zu erstellen. Unsere Vision ist es, Informationen über den persönlichen Gesundheitszustand auf Knopfdruck verfügbar zu machen, um sie für die Prävention und die direkte Gesundheitsversorgung gesunder Menschen sowie für die Diagnostik und Behandlungsüberwachung von Patienten und Anbietern zu nutzen.
Die befragte Person
Ali Tinazli PhD
lifespin GmbH, 93053 Regensburg, Deutschland
E-Mail: ali.tinazli@lifespin.health